Dysbioza jelitowa po kuracji antybiotykowej

Mikrobiota jelitowa 

Mikrobiota jelitowa to rozległy i skomplikowany ekosystem, w skład którego wchodzą kolonie bakterii, grzyby, wirusy, pierwotniaki oraz archeony [1]. Mikroorganizmy te oddziałują między sobą oraz wpływają jednocześnie na organizm swojego gospodarza. Profil genetyczny oraz metaboliczny mikroorganizmów wchodzących w skład mikrobioty jelitowej jest nazywany mikrobiomem [2]. Mikrobiom jelitowy u pojedynczej osoby składa się z ponad 3 000 000 genów, co stanowi ok. 150 razy więcej niż liczba genów w genomie gospodarza [3]. 

Mikrobiotę jelitową tworzą liczne gatunki bakterii, do których zaliczamy Firmicutes (65%), Bacteroidetes (16%), Actinobacteria (9%) i Proteobacteria (5%) [4]. Ponadto liczba mikroorganizmów zwiększa się od bliższego do dystalnego odcinka przewodu pokarmowego i od warstwy nabłonkowej do światła jelita. Wynika to z odmienności środowiska górnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak działanie kwasu żołądkowego, enzymów trawiennych, szybszy pasaż treści pokarmowej oraz spadek ciśnienia parcjalnego tlenu w dystalnym odcinku jelita [5, 6]. 

Bakterie zaczynają kolonizować ludzkie jelito tuż po urodzeniu. Mleko matki wpływa na skład mikrobioty jelitowej poprzez jej transfer do jelit noworodka. Jest ono bogatym źródłem glikanów, które selektywnie stymulują wzrost Bifidobacterium. Istnieją różnice w składzie mikrobioty jelitowej, zależne m.in. od diety, płci, pochodzenia etnicznego, sposobu porodu i schorzeń towarzyszących. U niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie zaobserwowano wyraźny spadek liczby pożytecznych bakterii, takich jak Bifidobacterium i Bacteroides, które są kluczowe m.in. dla wzmacniania układu odpornościowego. U dzieci urodzonych poprzez cesarskie cięcie bakterie z rodzaju Bacteroides nie są wykrywane w kale aż do ukończenia 6.–18. miesiąca życia [7]. Również inne zdarzenia okołoporodowe, np. przedłużający się poród, mogą wpływać na mikrobiotę dziecka.

Dysbioza jelitowa wywołana antybiotykoterapią 

Zaburzenie równowagi symbiotycznej pomiędzy organizmem gospodarza a ekosystemem mikrobiologicznym jelita prowadzi do rozwoju dysbiozy, czyli zmiany składu, różnorodności oraz funkcji mikrobioty jelitowej. Obecnie poszukuje się nowych czynników odpowiedzialnych za zmiany w składzie i funkcjonowaniu mikroflory jelitowej. 
Do czynników, które przyczyniają się do rozwoju dysbiozy jelitowej, zalicza się m.in.:

• niezrównoważoną dietę, 
• narażenie na patogeny oraz toksyny, 
• długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, 
• częstą i długotrwałą antybiotykoterapię [8]. 
   

Antybiotykoterapia prowadzi do spadku liczebności szczepów bakterii komensalnych z rodzajów Lactobacillus, Bifidobacterium oraz Bacteroides w jelitach [9]. Ta swoista nierównowaga mikrobioty jelitowej spowodowana antybiotykoterapią ma zarówno krótko-, jak i długoterminowy niekorzystny efekt dla zdrowia człowieka. Wpływ antybiotykoterapii na mikrobiotę jelitową może się utrzymywać nawet przez dwa lata po zakończeniu leczenia [10]. Konsekwencją tego może być nie tylko rozwój oporności na antybiotyki, ale również zmiany fizjologiczne związane z układem immunologicznym lub wpływ na funkcje metaboliczne organizmu. 

Zaburzenia mikrobioty jelitowej są powiązane z rozwojem niektórych chorób metabolicznych (otyłość, cukrzyca), atopowych (astma, alergie), chorób zapalnych oraz schorzeń o podłożu autoimmunologicznym [11]. Nie jest jasny sposób komunikacji pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym a mikroorganizmami zasiedlającymi przewód pokarmowy. Brane są pod uwagę mechanizmy nerwowe, endokrynne oraz metaboliczne [12]. 
Przewód pokarmowy jest zaopatrzony w trzy bariery: fizyczną, wydzielniczą oraz immunologiczną [13]. Antybiotykoterapia wpływa w niekorzystny sposób nie tylko na mikrobiotę jelitową, ale również na wszystkie trzy wspomniane bariery jelitowe. 

Różne rodzaje antybiotyków mają odmienny wpływ na mikrobiotę, w zależności od spektrum leku, drogi podania, dawkowania i czasu stosowanego leczenia, a także indywidualnych cech i stanu klinicznego gospodarza [14]. Do populacji najbardziej narażonych na dysbiozę związaną z antybiotykami należą dzieci (pierwsze trzy lata życia), dzieci z otyłością, z alergicznym nieżytem nosa i z nawracającymi infekcjami [15]. Na przestrzeni ostatnich lat ukazały się liczne badania wskazujące na związek pomiędzy dysbiozą jelitową wywołaną antybiotykoterapią a zaburzeniami psychicznymi, poznawczymi oraz chorobami neurodegeneracyjnymi [16–18]. 

Zmiany zachodzące w mikrobiocie jelitowej w wyniku leczenia antybiotykami mogą skutkować również dysregulacją homeostazy immunologicznej gospodarza i zwiększoną podatnością na nowotwory [19]. 

Poprzez modyfikację składu mikrobioty jelitowej antybiotyki zmieniają działanie niektórych leków onkologicznych, co potencjalnie prowadzi do zmniejszenia ich skuteczności oraz zwiększenia toksyczności [20].
Metaanaliza 25 badań obserwacyjnych wykazała, że długotrwałe lub nadmierne stosowanie antybiotyków wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia różnych rodzajów nowotworów. Ekspozycja na antybiotykoterapię w przeszłości zwiększała ryzyko wystąpienia raka o 18%. Największe było w przypadku raka płuc, raka nerkowo-komórkowego, raka trzustki, chłoniaków oraz szpiczaka mnogiego. Dodatkowo czynnikami zwiększającymi ryzyko były długotrwała antybiotykoterapia oraz stosowanie wyższych dawek antybiotyków [21]. 

Biegunka związana z antybiotykoterapią 

Szacuje się, że w krajach europejskich ok. jednej trzeciej pacjentów otrzymuje antybiotykoterapię w trakcie hospitalizacji [22, 23]. Od 2000 r. do 2015 r. zużycie antybiotyków na świecie wzrosło aż o 65% [24]. Polska jest krajem, w którym jest obserwowany stały wzrost stosowania antybiotykoterapii zarówno w opiece ambulatoryjnej, jak i w opiece szpitalnej [25]. 

Biegunka jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych leków przeciwdrobnoustrojowych. Biegunka związana z antybiotykoterapią występuje u 5–39% chorych już na samym początku leczenia lub dwa miesiące po jego zakończeniu [26]. Wpływ na jej wystąpienie mają: 

• rodzaj zastosowanego antybiotyku, 
• stan zdrowia chorego, 
• stopień narażenia na patogeny chorobotwórcze [27]. 
   

Spektrum objawów w przebiegu biegunki związanej z antybiotykoterapią jest szerokie, może wystąpić zarówno łagodna, samoograniczająca się biegunka, jak i ciężkie/piorunujące zapalenie jelit, wymagające hospitalizacji chorego [26]. 

Potencjalnie każdy antybiotyk może wywołać biegunkę. Antybiotyki takie jak fluorochinolony, cefalosporyny, klindamycyna, stosowane doustnie lub dożylnie, stwarzają duże ryzyko wywołania biegunki związanej z antybiotykoterapią [28]. Mogą ją spowodować różne bakterie chorobotwórcze, m.in. Klebsiella oxytoca, szczepy Staphylococcus aureus wytwarzające enterotoksynę, Clostridium perfringens typu A, przy czym jedna trzecia przypadków biegunki związanej z antybiotykoterapią jest związana z zakażeniem Gram-dodatnią pałeczką Clostridioides difficile [29, 30]. 

Podstawowym sposobem zapobiegania biegunce związanej z lekami przeciwbakteryjnymi jest stosowanie racjonalnej antybiotykoterapii, uwzględniającej obowiązujące zalecenia i dane epidemiologiczne. Korzystne jest również stosowanie wybranych szczepów probiotycznych, do których zaliczamy drożdże Saccharomyces boulardii CNCM I-745 oraz bakterie Lactobacillus rhamnosus GG [31]. 

Rola prebiotyków w dysbiozie jelit wywołanej antybiotykoterapią 

Prebiotyki to substancje obecne lub wprowadzane do pożywienia celem stymulacji rozwoju prawidłowej mikrobioty jelitowej [32]. Prebiotyki, takie jak galaktooligosacharydy i krótkołańcuchowe fruktooligosacharydy, to niepodlegające procesom trawiennym produkty dietetyczne stymulujące wzrost i aktywność bakterii takich jak Lactobacillus i Bifidobacterium, przywracające tym samym homeostazę mikrobioty po narażeniu na antybiotyki [33]. 

W badaniach na modelu mysim wykazano, że podanie prebiotyku zawierającego fruktooligosacharydy powoduje wycofanie się zmian w mikrobiocie jelitowej będących skutkiem leczenia cefiksymem [34]. Również suplementacja fruktanu typu inuliny zapobiegała zmianom mikrobioty poprzez zwiększenie liczebności Bifidobacterium [35]. 

Probiotyki a dysbioza jelit związana z antybiotykoterapią

Probiotyki to żywe bakterie lub drożdże, które przyjmowane doustnie mają korzystny wpływ na zdrowie człowieka, w tym na równowagę mikrobiologiczną przewodu pokarmowego. Działanie wybranych szczepów probiotycznych na przewód pokarmowy jest plejotropowe, wpływają one m.in. na barierę śluzówkową i motorykę jelit, nadwrażliwość trzewną oraz regulację odpowiedzi immunologicznej [36]. 

Przeglądy systematyczne oraz metaanalizy badań klinicznych potwierdzają skuteczność suplementacji niektórych szczepów probiotycznych w leczeniu biegunki związanej z antybiotykoterapią oraz zapobieganiu jej wystąpieniu. Dotyczy to w szczególności drożdży Saccharomyces boulardii CNCM I-745 oraz bakterii Lactobacillus rhamnosus GG. 
Saccharomyces boulardii nie jest fizjologicznym składnikiem mikrobioty jelitowej człowieka. Probiotyk ten wykazuje złożony mechanizm działania: bezpośrednio wiąże się z patogenami, zmniejsza miejscową reakcję zapalną, wpływa na enzymy trawienne, indukuje produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz bierze udział w tworzeniu środowiska ochronnego dla pożytecznych mikroorganizmów w warstwie śluzu pokrywającej ścianę jelita. 

W porównaniu z placebo lub brakiem leczenia probiotycznego podawanie S. boulardii zmniejszało ryzyko wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią zarówno u dorosłych, jak i u dzieci (w odniesieniu do leczenia eradykacyjnego Helicobacter pylori) o 8,5–18,7%. 

Zazwyczaj zalecana dawka S. boulardii CNCM I-745 w zapobieganiu biegunce wywołanej antybiotykoterapią i jej leczeniu wynosi 250 mg raz na dobę u dzieci i 500 mg raz na dobę (lub 250 mg dwa razy na dobę) u dorosłych. 

Preparatów zawierających S. boulardii nie powinno się stosować u krytycznie ciężko chorych, znajdujących się w stanie immunosupresji, z uwagi na ryzyko fungemii Saccharomyces cerevisiae, co jest stanem niezwykle rzadkim, jednak niosącym ze sobą poważne zagrożenie dla pacjenta [37]. 

Również zastosowanie szczepów probiotycznych Lactobacillus GG (LGG) zmniejszało ryzyko wystąpienia biegunki związanej z antybiotykoterapią [31]. Lactobacillus jest Gram-dodatnią pałeczką fermentującą węglowodany do kwasu mlekowego. Suplementacja LGG istotnie poprawia funkcjonowanie bariery jelitowej, zwiększa liczebność bakterii z rodzaju Bacteroidetes oraz pośrednio wpływa na zwiększenie produkcji kwasu masłowego, będącego podstawowym źródłem energii dla kolonocytów [38]. 

Probiotyki nie powinny być stosowane u chorych z ciężkimi niedoborami odporności, z ostrym zapaleniem trzustki, w ciężkim stanie ogólnym oraz żywionych pozajelitowo, z uwagi na zwiększone ryzyko translokacji bakteryjnej i grzybiczej. Stosowanie synbiotyków, czyli preparatów będących połączeniem pre- i probiotyków, może być korzystne również w kontekście przywrócenia prawidłowej mikrobioty jelitowej po antybiotykoterapii. 

Podsumowanie

W ostatnich kilku dekadach obserwujemy nieustanny wzrost liczby badań nad mikrobiotą jelitową, również w odniesieniu do jej zaburzeń wywołanych antybiotykoterapią. Prawidłowa homeostaza mikrobioty jelitowej hamuje inwazję oraz namnażanie się patogenów i pozytywnie wpływa na działanie komórek odpornościowych błony śluzowej gospodarza.

Korzyści ze stosowania antybiotykoterapii są niezaprzeczalne, musimy być jednak świadomi jej potencjalnie negatywnego wpływu na mikrobiotę jelitową, w tym długoterminowych skutków, które mogą się ujawnić w późniejszym życiu chorego, nawet po wielu latach od zakończenia antybiotykoterapii. Zaburzenia związane ze stosowaniem leków przeciwbakteryjnych prowadzą do zmniejszenia różnorodności mikrobiologicznej, zmienionej produkcji metabolitów i upośledzonej odpowiedzi immunologicznej. Stosowanie prebiotyków oraz wybranych szczepów probiotycznych jest korzystne w kontekście dysbiozy wywołanej antybiotykami, ponieważ pozwala przywrócić równowagę mikrobiologiczną organizmu.

Piśmiennictwo:

1. Richard ML, Sokol H. The gut mycobiota: insights into analysis, environmental interactions and role in gastrointestinal diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019; 16(6): 331–345. 
2. Hooper LV, Gordon JI. Commensal host-bacterial relationships in the gut. Science 2001; 292(5519): 1115–1118. 
3. Rowland I, Gibson G, Heinken A i wsp. Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components. Eur J Nutr 2018;57(1): 1–24. 
4. Arumugam M, Raes J, Pelletier E i wsp. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473(7346): 174–180. 
5. Luo S, Zhu H, Zhang J, Wan D. The pivotal role of microbiota in modulating the neuronal–glial–epithelial unit. Infect Drug Resist 2021; 14: 5613–5628. 
6. Moszak M, Szulińska M, Bogdański P. You are what you eat – the relationship between diet, microbiota, and metabolic disorders – a review. Nutrients 2020; 12(4): 1096. 
7. Chen YY, Zhao X, Moeder W i wsp. Impact of maternal intrapartum antibiotics, and caesarean section with and without labour on Bifidobacterium and other infant gut microbiota. Microorganisms 2021; 9(9): 1847. 
8. Parkin K, Christophersen CT, Verhasselt V i wsp. Risk factors for gut dysbiosis in early life. Microorganisms 2021; 9(10): 2066. 
9. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, Elinav E. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol 2017; 17(4): 219–232. 
10. Neuman H, Forsythe P, Uzan A i wsp. Antibiotics in early life: dysbiosis and the damage done. FEMS Microbiol Rev 2018; 42 (4): 489–499. 
11. Kim YJ, Womble JT, Gunsch CK, Ingram JL. The gut/lung microbiome axis in obesity, asthma, and bariatric surgery: a literature review. Obesity 2021; 29(4): 636–644.
12. Kasarello K, Cudnoch-Jedrzejewska A, Czarzasta K. Communication of gut microbiota and brain via immune and neuroendocrine signaling. Front Microbiol 2023; 14: 1 118 529. 
13. Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Intestinal barrier in human health and disease. Int J Environ Res Public Health 2021; 18(23): 12 836. 
14. Wang J, Xiang Q, Gu S i wsp. Short- and long-term effects of different antibiotics on the gut microbiota and cytokines level in mice. Infect Drug Resist 2022; 15: 6785–6797. 
15. Kesavelu D, Jog P. Current understanding of antibiotic-associated dysbiosis and approaches for its management. Ther Adv Infect Dis 2023; 10: 204993612311544. 
16. Uemura M, Hayashi F, Ishioka K i wsp. Obesity and mental health improvement following nutritional education focusing on gut microbiota composition in Japanese women: a randomised controlled trial. Eur J Nutr 2019; 58(8): 3291–3302. 
17. Guo X, Lin F, Yang F i wsp. Gut microbiome characteristics of comorbid generalized anxiety disorder and functional gastrointestinal disease: Correlation with alexithymia and personality traits. Front Psychiatry 2022; 13: 946 808. 
18. Xu J, Li K, Zhang L i wsp. Dysbiosis of gut microbiota contributes to chronic stress in endometriosis patients via activating inflammatory pathway. Reprod Dev Med 2017; 1(4): 221–227. 
19. Willing BP, Russell SL, Finlay BB. Shifting the balance: antibiotic effects on host–microbiota mutualism. Nat Rev Microbiol 2011; 9(4): 233–243. 
20.  Alexander JL, Wilson ID, Teare J i wsp. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14(6): 356–365. 
21. Petrelli F, Ghidini M, Ghidini A i wsp. Use of antibiotics and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Cancers 2019; 11(8): 1174. 
22. Hodoșan V, Daina LG, Zaha DC i wsp. Pattern of antibiotic use among hospitalized patients at a level one multidisciplinary care hospital. Healthcare 2023; 11(9): 1302. 
23. Elseviers MM, Van Camp Y, Nayaert S i wsp. Prevalence and management of antibiotic associated diarrhea in general hospitals. BMC Infect Dis 2015; 15(1): 129. 
24. Klein EY, Levin SA, Laxminarayan R. Reply to Abat et al.: Improved policies necessary to ensure an effective future for antibiotics. Proc Natl Acad Sci 2018; 115(35): E8111–E8112.
25. Wojkowska-Mach J, Godman B, Glassman A i wsp. Antibiotic consumption and antimicrobial resistance in Poland; findings and implications. Antimicrob Resist Infect Control 2018; 7(1): 136. 
26. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16(5): 292–307. 
27. Zhou H, Xu Q, Liu Y, Guo LT. Risk factors, incidence, and morbidity associated with antibiotic-associated diarrhea in intensive care unit patients receiving antibiotic monotherapy. World J Clin Cases 2020; 8(10): 1908–1915. 
28. Zhang Y, Sun J, Zhang J i wsp. Enzyme inhibitor antibiotics and antibiotic-associated diarrhea in critically ill patients. Med Sci Monit 2018; 24: 8781–8788. 
29. Song HJ, Shim KN, Jung SA i wsp. Antibiotic-associated diarrhea: candidate organisms other than Clostridium difficile. Korean J Intern Med 2008; 23(1): 9. 
30. Wistrom J. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47(1): 43–50. 
31. Blaabjerg S, Artzi D, Aabenhus R. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in outpatients – a systematic review and meta-analysis. Antibiotics 2017; 6(4): 21. 
32. Davani-Davari D, Negahdaripour M, Karimzadeh I i wsp. Prebiotics: definition, types, sources, mechanisms, and clinical applications. Foods 2019; 8(3): 92. 
33. Pascal M, Perez-Gordo M, Caballero T i wsp. Microbiome and allergic diseases. Front Immunol 2018; 9: 1584. 
34. Shi Y, Zhai Q, Li D i wsp. Restoration of cefixime-induced gut microbiota changes by Lactobacillus cocktails and fructooligosaccharides in a mouse model. Microbiol Res 2017; 200: 14–24. 
35. Soldi S, Vasileiadis S, Lohner S i wsp. Prebiotic supplementation over a cold season and during antibiotic treatment specifically modulates the gut microbiota composition of 3–6 year-old children. Benef Microbes 2019; 10(3): 253–264. 
36. Latif A, Shehzad A, Niazi S i wsp. Probiotics: mechanism of action, health benefits and their application in food industries. Front Microbiol 2023; 14: 1 216 674. 
37. Munoz P, Bouza E, Cuenca-Estrella M i wsp. Saccharomyces cerevisiae fungemia: an emerging infectious disease. Clin Infect Dis 2005; 40(11): 1625–1634. 
38. Lin R, Sun Y, Mu P i wsp. Lactobacillus rhamnosus GG supplementation modulates the gut microbiota to promote butyrate production, protecting against deoxynivalenol exposure in nude mice. Biochem Pharmacol 2020; 175: 113 868.